诺奖得主巴尔的摩：科研是上天赏赐给我们的生活
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许多其他职业的人都爱说“TGIF——Thank God it's Friday”（感谢上帝，今天是周五）……我能够代表我共事过的大部分科学家说，我们并不把科研当成一份工作，我们把它视为我们的生活，能够有机会穷尽一生去探索人类知识的前沿，那是一种上天的赏赐。
——大卫·巴尔的摩, 2019
撰文 | 科考夫
巴尔的摩从时任美国总统克林顿手中接过国家科学奖章 | 图片来源：https://www.nationalmedals.org/laureates/david-baltimore
除了卓越的学术成就，巴尔的摩还曾经担任许多重要的学术机构的主要行政职位。他主持创建了麻省理工学院（MIT）怀特海德研究所（Whitehead Institute），并任首任所长（1982-1990），怀特海德研究所在他的任期中迅速成为世界顶尖的生物医学研究机构。随后他又先后担任了洛克菲勒大学校长（1990-1991）、加州理工学院校长（1997-2006）、美国科学促进会（AAAS）主席（2007-2008）。
作为一名科学家、教育家、公共科学/工程倡导者，他培养了许多优秀的博士生和博士后研究员，其中不少人已经成为各自领域内的著名学者、各国科学院院士。
巴尔的摩在国际人类基因组编辑峰会上进行主席发言 | 图片来源：http://www.chinadaily.com.cn
科：您很年轻的时候就已经接触了当时刚刚诞生的分子生物学，您是那时开始就打算从事分子生物学研究了吗？
巴：是的，我其实是自己设计了自己的“学位项目”。我在高中参加了杰克逊研究所（Jackson lab）的暑期项目后，就已经决定了自己的职业选择。所以我或多或少设计了自己的教育计划。我一直知道我最终想做什么——就是在分子生物学领域进行基础研究。
我之所以前往斯沃斯莫尔学院（Swarthmore college）进行本科教育，就是因为我知道我需要什么。我想要在本科期间打下广博的知识基础，而作为一所文理学院（注：美国一类注重全面综合的本科教育的小型精英高等院校），斯沃斯莫尔学院提供了极好的通识教育。除了必需的基础科学的知识，还学到了许多其他领域的知识。
之后我想去读博——当然是想读分子生物学专业。但是在1960年代，开设分子生物学专业博士项目的学校屈指可数。其中一所是洛克菲勒——不过一开始由于种种原因我并不想去洛克菲勒。另一所是麻省理工。那时麻省理工刚刚开始他们的分子生物学博士项目，而且鲁里亚（Salvador Luria，1969年诺贝尔生理学奖得主，分子生物学创始人之一）刚刚来到麻省理工。刚巧，我在1959年夏天时在冷泉港参加暑期项目时认识了鲁里亚，于是鲁里亚就邀请我来申请麻省理工的博士项目——所以事实上我从没有真正地“申请”过博士项目。
鲁里亚 （左） 与霍普金斯 （中） 和巴尔的摩 （右） 在麻省理工癌症研究中心, 1973 | 图片来源：https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1969/luria/photo-gallery/
科：但是您在麻省理工学院并没有待太久，很快就转学去了洛克菲勒大学，并在两年后就毕业。您是怎样做到这么快完成博士学业的？
巴：我来到了麻省理工，然后开始思考我应该从事哪方面的研究。在分子生物学的早期历史中，大多数重要进展都是在对噬菌体病毒的研究中发现的。我想到，既然对噬菌体病毒的研究让我们对细菌遗传复制的分子机制的理解有了飞跃，那研究动物病毒是否可以同样让我们对动物细胞有更深的理解？我找到鲁里亚并问了他这个问题。
他当时已经写了一本关于病毒学的教科书，而那里有关于动物病毒的章节。所以显然他思考过这个问题，但是他并不确定通过研究动物病毒来理解动物细胞中的分子机理是否可行。于是他对我说，不如你来试试解答这个问题？
对于一个研究生而言，这是一个有趣的挑战。鲁里亚也给予了我帮助——他安排我在下一个夏天去了爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）的一个实验室，并让我参加了冷泉港刚刚开始的动物病毒课程。通过这些经历，我确信在动物病毒研究中有着巨大的机会，尤其是对RNA病毒的研究。因为RNA病毒不仅可以在哺乳动物细胞中繁殖，还使用了和其他生物都不一样的遗传物质（注：绝大多数生物都使用DNA作为遗传物质），这使得它显得格外有趣。
巴尔的摩博士期间的研究对象——门戈病毒
当时我的感觉就如奇迹一般（miraculous），因为几乎没有任何其他人做过任何类似的研究，整个领域都是还未开发的。全美国、甚至全世界也只能找到四五个用这种方法研究动物病毒的人。
这就是为什么我能短短三四年就完成博士项目——因为任何我想研究的领域都是对我开放的。博士期间我还开发了几个用来观察RNA合成和蛋白质合成的技术，而这些都是非常根本性的科学问题。
科：生物化学在那时是十分前沿的研究？
巴：是的，生物化学是那时的前沿。科恩伯格（Arthur Kornberg，1959年诺贝尔生理学奖得主）向大家展示了该如何进行这类研究——他设计了如何研究聚合酶的试验方法，后来成为了大家的范例。不过他的兴趣是在DNA聚合酶上。而我需要做的只是拷贝他的方法并用在RNA聚合酶上。最后我决定去跟他的一个学生赫尔维茨（Jerry Hurwitz，生物化学家，RNA聚合酶的发现者之一）做了博后，因为这样才能真正理解他们是怎样进行那种生化试验的。生物化学是我后来一系列发现的关键。
科：所以当时您遇到的情况就是用其他领域已经很成熟的技术来应用到一个完全没有开发的新领域，是吧？
巴：是的。你们也知道，在今天你几乎不可能再遇到我当年那样的处境——没有一个领域还是像当年那样未开发的。我当初其实很惊讶人们是从细菌开始（研究分子生物学）的。毕竟我们人类是动物。不过当时确实很少有人研究动物（的分子生物学）——当时会在实验室培养动物细胞的人都很少，而这是用动物细胞进行研究的必备技能。
科：所以动物细胞的组织培养技术是导致人们没有从动物开始研究分子生物学的主要限制因素？
巴：是的。关于细菌病毒（注：即噬菌体病毒）的实验技术在二战之前就已经在欧洲发展得很成熟了。包括噬菌斑检测法（plaque assay）、辐射分析（radiation analysis）、还有德尔布吕克（Max Delbrück，1969年诺贝尔生理学奖得主，分子生物学创始人之一）在德国发展的噬菌体生活史分析等等。在动物细胞中，几乎没有类似的方法，直到50年代加州理工的杜尔贝科（Renato Dulbecco, 1975年诺贝尔生理学奖得主）发展了对动物细胞的噬菌斑检测法，而那之后人们才可以定量地测量动物病毒的数量——这之前人们只能用动物病毒做一些定性的实验。这绝对是十分关键的技术。
科：说到技术的进步，作为目睹了六十年来生物技术数次革命的长者，您是否觉得这些年来生物技术的进步有所加速？
巴：是的，如果你回顾故去六十多年的情况，（技术进步）确实是一个不断加速的过程。现在研究中应用的技术要比我早期研究时使用的先进得多。不过当年那些技术也都有着革命性的影响——蔗糖梯度离心，作为一种分离大分子颗粒的技术，革命性地改变了我们做实验的方式；各种凝胶电泳技术改变了我们研究蛋白质、RNA的方式。这些革命都发生在短短几年之间。一旦一种新技术被开发出来，人们会很快意识到他们需要把这种技术引入到自己的研究中——不管他们正在研究什么。当今的基于计算的方法学、基于物理原理的低于衍射极限的显微镜等等，也都一样改变了你做实验的方式、并给你看待一个问题的全新的视角。
科：这些技术的进步也是你改变实验室研究方向的推动力之一是吗？
巴：是的。对我们而言尤其是重组DNA技术改变了一切。因为在那之前，你很难能够在哺乳动物细胞这样复杂的系统里面思考分子层面的问题。我当时很关注用老鼠进行（分子生物学）研究，但是在那场革命之前的技术条件完全不允许。然后重组DNA技术来了，突然间你就可以将过去只能在病毒上进行的实验推广到任何物种的任何基因。你需要做的只是分离出细胞中的DNA，然后你就能对这些DNA进行非常精确的剪切，并用杂交的方法来检测特异性。那时每年都会有新的限制性内切酶涌现。
70年代时我们还一无所有（注：指当时没有任何可以研究的哺乳动物细胞系统），到80年代我们变得非常乐观、认为可以用新的（重组DNA）方法研究任何事情、理解非常基本的机制。那正是我开始转向研究免疫系统的时间，因为免疫系统提供了许多为这些新方法量身定做的科学问题和挑战。
科：我们现在其实也看到的情况了相似的现象。测序技术、基因编辑技术几乎每年都有更新，并提供了新的机遇。
巴：对的，即使在你们相对短的职业生涯中，你们已经看到了这种技术带来的变化了。
科：您在进入研究生阶段之前就给自己设计好了后面的道路，并已经指导过很多成功的研究生，请问您对我们这些在读的研究生有什么建议？
巴：总的而言，我认为对于你们来说最重要的事情是要充分主导自己的研究方向，要从长远职业生涯的角度来进行考虑，而不是只是想着明天要做什么实验。当然作为一个研究生，这一点也取决于你们的导师类型。有的导师喜欢控制每一个学生具体的研究方向，其他一些导师则对于不同的研究方向持有更开放的态度，甚至是自己还不是特别了解的新方向。对于后者，如果他们信任你，也就是说如果你能说服他们你可以很好的主导自己的项目，那么他们一般就会放手让你们自己去干。这也是选择导师时需要考虑的问题，要考虑自己更适合哪一类。
如果你发现你需要花费五到六年时间来完成你的博士论文，这对于我来说就太长了（笑），那么你在博士后阶段应该认真考虑找一个能完全获得推进自己研究方向自由的职位。当然这也意味着你需要有一些从研究生的工作中延展出来的或是你这个过程中发现的能够让你感到兴奋的点子。目前在整个美国的范围内，有一些独立研究者（independent fellow）项目能够提供这种自由度，我当时在怀特海德（Whitehead）就建立了第一个这样高自由度的博士后项目，加州大学旧金山分校（UCSF），珍莉亚农场研究所（Janelia Farm）等也有这样的项目，这样的“博士后”职位实际上已经非常接近助理教授，你已经可以拥有自己的独立研究组。哈佛的Junior fellow项目也是一个非常成功的案例，虽然那个项目你还是需要加入一个实验室进行工作，但是许多从这个项目出来的人最后都取得了巨大成功。
对于我自己而言，我对于自己的学生想做的研究方向一直持比较开放的态度，我曾经有许多学生做的研究方向都是当时对我来说全新的，我不是很了解的方向。在这种情况下，我会尽可能给他们提供力所能及的帮助，但他们必须是我信任的学生。几年前的一个学生，布轮（Jesse Bloom）就是一个很好的例子，他在阿诺德（Frances Arnold，加州理工学院教授，2018年诺贝尔化学奖得主）实验室完成他的化学工程博士学位之后，他知道自己想要做与流感病毒相关的研究方向，虽然我们实验室并不做流感病毒，但和他交流过后我觉得他对自己的研究方向的认识非常清晰，于是就让他在我的实验室进行他的博士后研究，他与我也成功的做出了一系列非常漂亮的工作。后来去了福瑞德·哈金森（Fred Hutchinson）癌症研究所做教授，用流感病毒作为研究进化的模型，做的非常成功。
所以说，如果你足够独立，能够自己做出那些决定，找到一个你能够自己延续下去的研究方向，那是研究生阶段最棒的事情。现在许多人，进入传统的博士后阶段，才开始学习了解一个新领域，我觉得也很好，但是在你完成了这一系列的训练之后，你可能已经在这个训练阶段耗费了超过十年光阴，这确实让我感觉现在的训练时间太长了。
科：现在的学术界中，大部分人获得第一份教职之前都需要许多年的训练时间，您曾经表示过对此的担忧？
巴：没错，我觉得这很糟糕。当然，造成这种局面的原因包括领域里的人变多了，领域内竞争变得更大，同时技术本身也变得更加复杂与多样，它们都是对生命科学整体发展有利的因素，但是这意味着你20-30甚至30-40岁的大部分时间都在接受训练，还未曾接受过成为独立研究者的挑战，这也意味着你可能错过了使用你最具创造力的时光来在科学史上留下自己印迹的机会。
科：您提到了创造力的重要性，在您的六十年职业生涯中，您一直保持着高质量的产出，你有什么长时间保持创造力的秘诀吗？
巴：其实我认识的许多著名的科学家都长时间保持了高产出，比如我在1980年左右建立怀特海德（Whitehead）研究所的时候，当时招募了一批资深教授，他们凑巧都跟我年龄相仿，直到现在，他们都还保持着较高的学术产出，比如洛迪什（Harvey Lodish），贾尼斯（Rudolf Jaenisch）等等。其实这些人现在都已经成了怀特海德（Whitehead）研究所的难题了（笑），他们从年龄上看应该退休了，但却还在坚持研究，以我的经验，最后能够迫使这些人停下脚步的往往只有健康问题。他们这些人也都同我一样，有着近六十年的职业生涯。
相比于其他职业而言，科学家更倾向于一直工作到七八十岁。更重要的是，我能够代表我共事过的大部分科学家说，我们并不把科研当成一份工作，我们把它视为我们的生活，能够有机会穷尽一生去探索人类知识的前沿，那是一种上天的赏赐。你们知道，许多其他职业的人都爱说“TGIF, thank God it's Friday” （感谢上帝，今天是周五），因为周五对他们来说意味着一周工作马上要完成，可以去放假做自己想做的事。科学家与工作之间的关系不是这样，因为我们其实从来没有真正地离开过我们的”工作“，我们无时不刻在思考我们的研究，我们在阅读相关的知识，在用邮件沟通我们的研究（笑）…… 我不得不说，我在你们这个年纪时，每周工作七天，一天中的大部分时间除了回家睡觉就在实验室。我读博士那会，大家经常很多天都不会离开洛克菲勒的校园。加州理工实际上也有类似的氛围。
科：对于许多我们见过的其他教授来说，他们觉得行政工作是一种负担，会分散他们对于研究的注意力，减少他们放在研究上的时间。但是您却能够在高学术产出的同时出色地担任了许多研究机构的建立者和领导者，您是怎么看待这个问题的？
巴：我从我非常年轻的时候就一直坚信，研究机构是科学中非常重要的一部分，如果没有像加州理工这样的研究机构，我们是无法进行科学研究的。因此，作为科学界的一份子，我们有责任去建立和维持研究机构的运转，而我尤其享受在小型研究机构中工作。因此，当别人向我提供建立怀特海德（Whitehead）研究所的机会时，我欣然答应，得以建立一个既从属于MIT大环境又自身独立的研究所，营造了一种独特的研究氛围。现在回看，我们确实构建了一个非常特别的环境，而许多其他高校后来也建立了类似的小型独立研究所。
捐赠人杰克·怀特海德（左）和巴尔的摩教授的共同努力奠定了怀特海德研究所今天的成功 | 图片来源：http://wi.mit.edu/about/history
当我选择来到加州理工担任校长时，主要就是因为这里像个小型的研究机构。在我在麻省理工期间，他们曾经询问过我是否有兴趣担任麻省理工的校长，我拒绝了。我拒绝的主要原因是我觉得麻省理工太大以至于校长已经与学校具体的工作、教学和研究等各个层面离得太远，他更像是一位管理者。虽然MIT的校长的管理工作也非常富有挑战，但我希望与机构的具体工作更为接近一些，而加州理工正好能给我提供这样的机会。而后来的事实也印证了我的预期，担任加州理工校长帮我打开了通向科学世界其他许多领域的大门，加州理工在天文学，地质学等等这些我从学生时代之后就不再涉及的领域研究都在一个非常高的水平。有机会在校长任内帮助激光干涉引力波天文台（LIGO，2016年让人类首次探测到引力波并于次年获诺奖）的成长，最后看到它实现了物理学革命也是一种非常奇妙的经历。
1997年，加州理工学院宣布巴尔的摩教授担任校长，巴尔的摩与加州理工学院吉祥物海狸击掌，身后为引力波项目主要发起者之一基普·索恩（Kip Thorne，2017年诺贝尔物理学奖得主）| 图片来源：Caltech Archives
这些研究机构就像是你自己的孩子一样，建立和管理他们的经历非常让我感到满足。
科：您是如何平衡行政与研究时间的？
巴：每个人的时间都是24小时，我也一样（笑）。我知道有的教授会将一周非常严格的分为行政时间与科研时间，我并不喜欢那么做，但是对我而言不同阶段有不同的侧重点。比如当我担任校长的时候，我就非常明确地表示了，担任校长是我那个阶段最重要的工作，因此那段时间的学术研究就大部分在空余时间完成了。
科：您刚才提到您的实验室方向大多是由实验室成员独立驱动的，但即使实验室里有了许多有独立想法的研究生或博士后，作为教授仍然是需要把握实验室的大方向的。您如何在必要的时候做出决断，避免让课题方向离主干太远呢？
巴：这个问题确实要拿到具体情况下去分析。我总是会很高兴如果实验室里有一两个人在做和其他人非常不一样的，“边缘地带”的课题。当然，如果每个人都是这样就太危险了。我会保证有几个核心的课题或方向能够一直延续，保证有一群人对这些核心方向感兴趣，通常他们之间会有比较多的合作。当年当我们准备转向免疫研究的时候，我就在寻找一群对免疫感兴趣并且能够把DNA重组的手段应用到研究免疫系统上的人。我认为我们非常高效地完成了大方向的转变，这离不开这些优秀的实验室成员。他们中的很多人仍在试图解决我们当年提出来的大问题，比如耶鲁大学的沙茨（David Schatz）和哈佛大学的阿尔特（Frederick Alt）。我也很欣慰我们当年提出的问题开辟出了一个全新的研究领域。
科：最近您的实验室又转向了免疫治疗相关的研究，免疫治疗是目前临床上非常热门的领域，您对其发展有何看法？
巴：免疫治疗的未来非常值得期待，我们还根本不知道它的边界在哪里。我们如今只知道对于某些特定类型的肿瘤，某些特定类型的免疫治疗方法已经可以治愈20~30%的癌症。这已经是很了不起的跨越了，毕竟曾经这个数字是0。当然我们离100%还差的很远，所以挑战仍然巨大。这个挑战主要是方法学上的，（因为方法的有效性）取决于癌症的种类，以及免疫系统与癌症生长的抗衡。其实我们还并不理解为什么免疫治疗效果会这么好，目前它更像一个现象学的研究，你尝试了某种方法，碰巧可行，于是就继续沿着这个思路做下去，但却不一定知道具体是怎么成功的，更不知道为什么这20%有了效果而另80%毫无反应。
科：您的实验室最近有试图去解决这方面的问题吗？
巴：在免疫治疗中，如何靶向肿瘤新生抗原（Neoantigen）是个相当大的挑战，我们最近开发了许多新技术来试图理解这一过程（参见啃一口就记住你）。其实很多年前我就意识到这是个有意思的问题，我们也曾经从各个角度去试图研究过。这一次的成功得益于实验室里两名成员独立探索出的新方法，他们各自选择了不同的角度入手，结果都获得了成功。他们给这个领域带来了搜寻肿瘤新生抗原的新思路。这些结果非常契合我脑海中的构想，不过其实一开始我是没有搞清楚的，我还以为他们做的是别的课题（笑）。比方说阿洛克（Alok Joglekar）本来研究的是HIV病毒，而贵登（李贵登，现为中国医学科学院，苏州系统医学研究所研究员）原先研究的是microRNA，但他们都从各自的系统中看到了借其研究肿瘤新生抗原的机会，于是开始大胆尝试。已经离开我实验室的迈克尔（Michael Bethune），也是实验室里开启这个方向的核心人物。
同时，我也开始对转化研究非常感兴趣， 我认为这其中的一个难点就是我们能否将实验室的思维和方法带到临床研究中去。
科：近年在临床领域取得巨大突破的另一个方向是基因治疗，作为这个领域的先行者之一，您怎么看待它的前景？
巴：基因治疗这个领域刚刚起步，我认为我们正处在一个绝好的时期。基因治疗的有些应用非常直观，比如如果一个小孩患有某种单基因疾病并因此带有有缺陷的蛋白质，通过输入新的基因就能解决问题。我们其实早在50年代就已经理解了其中所有的原理，只能那个时候技术还不成熟。但现在我们做到了，并且卓有成效。另一方面，基因治疗还可以有更加复杂、精细的应用，这些新的可能性同样十分振奋人心。很多时候，这些新技术如果不去真的试验，是不会知道它究竟能否行得通的。我希望我们能在学术体系下来尝试这些可能性，而不是立马转向临床研究，被投资者的压力束缚。在实验阶段结束之后，才是时候把技术转移到商业上来。
科：说到这一点，在您的职业生涯中，我们了解到，您的很多研究成果都已经成功进行了商业化并推向了临床？
巴：是的，从基础研究到临床转化过程中每一步的权衡帷幄都很让我着迷。虽然我马上就会关掉我的实验室，但我会继续参与一些公司的创立和运营，尝试商业化新的技术。和我共事了10年，现在任职于加州大学洛杉矶分校（UCLA）的杨（Lily Yang）, 发明了一种很精妙的技术，可以把T细胞受体或者CAR结构轻松送入细胞，而不再需要为每位病人定制，这项技术使基因治疗变成了货架式的服务。这是很大的进步，我也在帮助她创立公司，进一步让这项技术惠及更多人。
科：您认为在管理公司的过程中最大的挑战是什么？
巴：最大的难点在于明白什么时候一个技术足够成熟到可以开启临床研究。我见过很多开始得太早的案例，结果往往破坏了科学研究应有的步伐和节奏。在一项技术还未成熟的时候就拿到资本市场，投资方的压力很可能会导致研发被带到错误的方向上，反而浪费时间和精力。这的确是一个很难的决策。
另外，资金管理和招聘，或者是运营相关的重大决策，这些东西都是相辅相成、环环相扣的。我现在是好几家公司的董事，在这种场合你能看到运营一个成功公司需要方方面面的条件——并不是所有我参与的公司最后都成功了。（笑）
科：您认为管理公司和实验室最大的区别在哪里？
巴：我经常对人说，我对公司运营的理解是每个公司都是不同的，建立公司没有一个固定的模板。部分原因在于人：组成每个公司的人都是不同的，不同的人就会有不同的价值观、不同的需求，不同的看待问题的角度，不同的工作方式。那么你创立公司的时候就要贴合利用这些不同的特质。所以一个公司的成员和他们的合作方式决定了公司的不同。在实验室呢，每个人的最终目标都相似，都有相对固定和长期的课题，相对来说更稳定一些。但这个因人而异的道理是相同的。
科：大部分人都是在职业生涯的晚期拿到诺贝尔奖的，但您在37岁时的时候就获得了这项荣誉，现在回头看，您觉得这么早拿到诺奖对您的人生有什么影响？您会更愿意迟一些拿到诺奖吗？
巴：不管怎么说，我拿到诺奖的时候都是很高兴的。它肯定使得我对我之后的人生规划做出了一些调整。的确，通常你不会想到我当时那个年龄的人能拿到诺奖。但它可以说成为了我的一块敲门砖，为我创造了许多机会，尤其是一些行政的职位。它也带给了我很多的自由——因为或对或错，人们总是相信一个诺奖是无所不能的。（笑）
巴尔的摩教授在1975年因“发现肿瘤病毒和细胞的遗传物质之间的相互作用”获得诺贝尔生理学及医学奖，获奖时年仅37岁 | 图片来源：Caltech Archives
科：另一个相信很多人都会谈及的问题是，您的学术生涯中有不止一项成就是诺奖级别的，而您是因为对逆转录的发现拿到了诺奖。如果让您自己来选择，您会觉得哪一项工作最值得一份诺奖？
巴：这个挺难回答的。（笑）你们知道逆转录的发现带来了许多的“衍生品”。它本身只是发现了一个简简单单的酶而已，我们当时只是单纯从病毒本身的角度去研究这个问题，但它却帮助我们认识到了癌症是一种遗传疾病、让我们认识到HIV病毒是艾滋病的元凶、告诉我们50%的基因组来自于逆转录——而那是进化的核心力量，等等。所以这一发现在接下来的十几年中造成的巨大的影响，在当时是无法想象的。所以从这个角度说，也许诺奖委员会当年的选择是正确的？
巴尔的摩是飞钓（fly fishing）的狂热爱好者 | 图片来源：http://www.microbe.tv/twiv/twiv-100-twiv-catches-a-big-fish/
本文经授权转载自微信公众号“科考夫瞭望”。
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